Un nuovo composto mirato a una vulnerabilità inaspettata nel carcinoma mammario triplo negativo evidenzia l’importanza di MDM2 nella sopravvivenza delle cellule tumorali: un degradatore mirato a MDM2 uccide infatti le cellule di tumore della mammella triplo negativo inattivate da p53, come mostrato da uno studio pubblicato su Cancer Discovery, suggerendo un nuovo possibile bersaglio terapeutico.

L’inattivazione funzionale dell’oncosoppressore p53 mediante mutazioni puntiformi o tramite l’inibizione con la deregolazione dell’ E3 ubiquitina ligasi MDM2 e del suo omologo, MDMX, è l’alterazione più frequente nei tumori umani e nei tumori alla mammella tripli negativi, che spesso inattivano la p53aumentando così l’aggressività del tumore e la resistenza alla terapia. In questo studio gli autori hanno progettato una nuova PROteolysis TArgeting Chimera con MDM2 come bersaglio, poiché nelle colture cellulari bidimensionali/tridimensionali e negli espianti di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, comprese le recidive tumorali, la perdita di MDM2 nelle cellule di carcinoma mammario triplo negativo con mutazioni o delezioni di p53 provoca l’apoptosi risparmiando le cellule normali. MDM2-PROTAC è stabile in vivo e il trattamento di topi con uno xenotrapianto di carcinoma mammario triplo negativo dimostra l’efficacia sul bersaglio tumorale senza tossicità per le cellule normali, estendendo significativamente la sopravvivenza; le analisi trascrittomiche hanno rivelato inoltre una up-regulation dei geni bersaglio della famiglia p53. I dati vanno contro l’attuale idea per cui l’espressione di MDM2 non sia richiesta per la sopravvivenza delle cellule tumorali carenti di p53 e mostrano invece come MDM2 sia necessario per la sopravvivenza delle cellule di carcinoma mammario triplo negativo con p53 inattivato; quindi la degradazione MDM2 attraverso un degradatore PROTAC mirato è una potenziale strategia terapeutica innovativa per il carcinoma mammario triplo negativo. Come affermato in un editoriale di accompagnamento, lo studio «solleva una serie di questioni irrisolte, ma apre chiaramente la strada a opzioni terapeutiche innovative e promettenti applicabili non solo sui tumori wild-type ma anche in quelli che esprimono p53 mutati. Per lo sviluppo futuro, sarà necessario ampliare lo studio in ulteriori modelli di cancro preclinici. Concentrarsi su questioni come l’ampliamento delle applicazioni, l’identificazione dei meccanismi di resistenza e la minimizzazione delle tossicità aiuterà a incorporare MDM2-PROTAC, da solo o in combinazione, nella pratica clinica».

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