I meccanismi di azione e resistenza di trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in pazienti con carcinoma mammario metastatico rimangono ancora in parte da chiarire, compresi per esempio l’impatto dell’espressione di HER2 e della sua distribuzione spaziale sull’efficacia del farmaco, ma anche la distribuzione di T-DXd nel tumore, il potenziale impatto sul microambiente tumorale e i meccanismi molecolari di resistenza. Lo studio DAISY, recentemente pubblicato su Nature Medicine è stato disegnato per valutare l’efficacia di T-DXd in pazienti con carcinoma mammario metastatico in base ai livelli di espressione di HER2 e per esplorare la risposta e la resistenza al trattamento attraverso l’analisi di biomarcatori in campioni tumorali raccolti in diversi momenti.
In totale, 186 pazienti sono state arruolate nello studio DAISY e assegnate a una coorte specifica in base allo stato di HER2 definito dalla biopsia al basale, eseguita all’ingresso nello studio: la coorte 1 comprendeva 72 pazienti con tumori con sovraespressione di HER2; la coorte 2 comprendeva 74 pazienti con carcinoma mammario metastatico con bassa espressione di HER2; 40 pazienti con carcinoma mammario metastatico che non esprimevano HER2 sono state assegnate alla coorte 3. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 70,6% nella coorte 1, del 37,5% nella coorte 2 e del 29,7% nella coorte 3. Non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza e durante il trattamento i tumori con elevata espressione di HER2 presentavano anche una forte marcatura con T-DXd, al contrario i campioni che non esprimevano HER2 presentavano nessuna o pochissima marcatura con T-DXd. Tra le pazienti con carcinoma mammario metastatico che non esprime HER2, il 35,7%, con espressione di ERBB2 al di sotto della mediana ha presentato una risposta obiettiva confermata rispetto al 30% nei casi con un’espressione di ERBB2 al di sopra della mediana. Complessivamente questi risultati suggeriscono che HER2 sia un determinante della sensibilità a T-DXd, sebbene si possa osservare anche una modesta attività antitumorale in un piccolo sottogruppo di pazienti il cui tumore non esprime HER2, suggerendo perciò altri meccanismi di azione. «La resistenza a T-DXd può verificarsi a diversi livelli, comportando potenzialmente una diminuzione dell’espressione di HER2, alterazioni dell’effetto citotossico di DXd e/o del microambiente tumorale. Questi dati indicano che saranno necessari approcci di medicina di precisione basati su analisi molecolari per ottimizzare il trattamento dopo la comparsa di una resistenza a T-Dxd», concludono gli autori.