Un’analisi approfondita su più coorti di pazienti con tumori mammari ER+/HER2- che ha indagato le differenze genomiche e trascrittomiche tra il sottogruppo ad alta proliferazione/bassa segnalazione correlata ai recettori ormonali (MKS^hi/ERS^lo) e gli altri tumori ER+/HER2-, recentemente pubblicata sul British Journal of Cancer da ricercatori della Fondazione Michelangelo e dell’Ospedale San Raffaele di Milano, suggerisce nuove strategie terapeutiche per migliorare la sopravvivenza dei pazienti.

In questo studio, gli autori hanno valutato le risposte al trattamento e le caratteristiche molecolari dei tumori alla mammella MKS^hi/ERS^lo, analizzando i dati di espressione genica di pazienti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante con o senza pembrolizumab oppure una terapia endocrina con o senza palbociclib, per valutare la risposta al trattamento nei sottogruppi MKS^hi/ERS^lo. I risultati mostrano che i tumori MKS^hi/ERS^lo hanno tassi di risposta patologica alla chemioterapia neoadiuvante più elevati rispetto ai tumori MKS^hi/ERS^hi (22% vs 8%) ma un rischio di recidiva più alto (con una sopravvivenza libera da metastasi a 4 anni del 70% contro il 94%). Altre caratteristiche molecolari dei tumori MKS^hi/ERS^lo includevano mutazioni nei geni TP53 e PIK3CA, un’elevata espressione di biomarcatori associati alla resistenza al palbociclib (ciclina-E, Rbsig e IRPR) e alla risposta ad immunoterapia. I tumori MKS^hi/ERS^lo hanno mantenuto un’elevata proliferazione dopo la terapia endocrina con o senza palbociclib, ma hanno avuto tassi di risposta patologica completa più elevati quando pembrolizumab è stato aggiunto alla chemioterapia neoadiuvante. Complessivamente questi risultati mostrano che i tumori MKS^hi/ERS^lo rappresentano un sottoinsieme molecolare distinto all’interno dei tumori al seno ER+/HER2-: oltre ad avere esiti sfavorevoli, sono più frequentemente tumori sensibili alla chemioterapia ma resistenti alla terapia endocrina e al palbociclib. Come concludono gli autori, «Le loro caratteristiche molecolari forniscono una spiegazione per il tasso più elevato di resistenza endocrina e la prognosi complessivamente peggiore. È importante sottolineare che un sottogruppo di tumori MKS^hi/ERS^lo presenta un’elevata sensibilità alla chemioterapia, come indica il tasso di risposta patologica completa relativamente elevato, pari a circa il 20%, che sembra essere ulteriormente migliorato dall’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante. Inoltre, circa il 30% di questi tumori presenta mutazioni PIK3CA, suggerendo che gli inibitori PIK3CA in terapia adiuvante possono rappresentare una classe di farmaci che vale la pena indagare in studi clinici prospettici. L’analisi dei biomarcatori e i dati clinici infine suggeriscono un potenziale ruolo dell’immunoterapia nei tumori MKS^hi/ERS^lo».